26 七月 2023

箕星宣布Aficamten与美托洛尔对比治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病的中国3期临床试验申请获得国家药品监督管理局受理

首个评估心肌肌球蛋白抑制剂单药与β受体阻滞剂单药对比治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病成人患者的3期临床试验

2023年7月26日,中国上海 – 箕星药业(下文简称 “箕星” ),一家致力于为罹患严重危及生命健康疾病的患者提供创新药物的生物制药公司,今日宣布国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理其在症状性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)成人患者中比较aficamten(CK-3773274片)单药治疗与美托洛尔单药治疗的全球3期多中心临床试验(MAPLE-HCM)申请。箕星将开展MAPLE-HCM试验的中国队列。

"我们非常高兴与Cytokinetics继续合作拓展aficamten在中国的临床开发,MAPLE-HCM是迄今为止首个也是唯一一个直接比较心肌肌球蛋白抑制剂和公认HCM标准治疗方法的临床试验。我们期待未来MAPLE-HCM能够提供以aficamten作为一线单药治疗优于美托洛尔单药治疗的证据。“箕星心血管首席医学官李媛博士说。“此外,我们正在积极推进aficamten在中国的多个临床开发项目。全球3期多中心临床试验SEQUOIA-HCM的中国队列已经如期完成患者招募,在中国oHCM患者中进行的一项开放性临床试验申请也于今年5月获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。” 

MAPLE-HCM是一项3期、多中心、随机、双盲、阳性对照的临床试验,在症状性oHCM患者中比较aficamten与美托洛尔。MAPLE-HCM预计将入组包括中国患者在内的170名患者,按1:1的比例随机接受aficamten或美托洛尔治疗。

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MAPLE-HCM试验全称为Metoprolol vs Aficamten in Patients with LVOT Obstruction on Exercise Capacity in HCM,即在LVOT梗阻的肥厚型心肌病(HCM)患者中比较美托洛尔与aficamten对运动能力影响。MAPLE-HCM是一项3期、多中心、随机、双盲、阳性对照的临床试验,在症状性梗阻性肥厚型心肌病患者中比较aficamten与美托洛尔。主要终点是通过心肺运动测试(CPET)测量峰值摄氧量(pVO2)从基线到第24周的变化。次要终点包括堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)得分从基线到第24周的变化,纽约心脏协会(NYHA)功能等级改善≥1级的患者比例,以及左心室质量指数(LVMI)、左心房容积指数(LAVI)、Valsalva动作后左心室流出道压力阶差(LVOT-G)和N末端B型利钠肽原 (NT-proBNP)的变化。

MAPLE-HCM预计将入组170名患者,按1:1的比例随机接受aficamten或美托洛尔治疗。随机化将根据CPET运动方式(运动平板或自行车)和最近确诊的与慢性梗阻性HCM进行分层。在筛选时,加入MAPLE-HCM的患者必须有静息LVOT-G≥30mmHg和/或Valsalva动作后LVOT-G≥50mmHg,此外还须左心室射血分数(LVEF)≥60%,呼吸交换率(RER)≥1.05和预计pVO2<100%,NYHA功能分级II或III,KCCQ临床综合评分(KCCQ-CSS)≥35和≤90。在最初的筛选访问之后,所有接受标准治疗(SOC)的受试者将经历一个长达14天的SOC治疗洗脱期和后续 7 天的完全停止治疗期,随后再进行第二次筛选访视。每位患者将根据超声心动图结果,接受最多四次的aficamten或美托洛尔的剂量上调。接受aficamten的患者将从5毫克,每天一次开始。在第2、4和6周,患者将接受超声心动图检查,以确定他们是否能将剂量递增到10、15或20毫克。接受美托洛尔的患者将从50毫克,每天一次开始。在第2、4和6周,患者将接受超声心动图检查,以确定他们是否将剂量递增到100、150或200毫克。

Aficamten 是一个在研的选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂,通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征,aficamten可成为潜在的新一代心肌肌球蛋白抑制剂。Aficamten减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量,从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩。在临床前模型中,Aficamten通过直接与心肌肌球蛋白在一个独特和选择性的变构结合位点结合,来降低心肌收缩力,从而阻止肌球蛋白进入收缩状态。Aficamten的新药开发项目旨在评估其在HCM患者中提高运动能力、缓解疾病症状,以及对心脏结构和功能长期影响的治疗潜力。美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局已经分别授予aficamten用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。

肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心血管疾病,由于早期筛查手段的限制,HCM 患病率很可能被低估。目前估计其患病率计至少为 1/200。其中,临床上梗阻性(静息和隐匿)HCM约占2/3,非梗阻性HCM约占1/3。HCM可导致劳力性呼吸困难、疲劳、胸痛、心悸、晕厥/先兆晕厥、运动功能受限。另外,HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一。与疾病相关的致死及致残事件可归因于心脏性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。心脏性猝死常见于10~35岁的年轻患者,心力衰竭死亡多发生于中年患者,HCM相关的心房颤动导致的卒中则以老年患者多见。在医院就诊的HCM患者年死亡率为2%~4%。

目前在中国尚未有直接针对HCM的获批药物,指南推荐的药物治疗是在经验治疗的基础上进行推荐的,主要包括β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓和丙吡胺,然而,这些药物并非针对HCM的根本病理机制即心肌过度收缩,通常也不能阻止疾病进展,且有明显的不良反应,丙吡胺也尚未在中国上市。对于那些无论静息还是激发时LVOT-G ≥ 50mmHg,伴有严重症状且药物治疗无效的oHCM患者,室间隔消减治疗(如室间隔心肌切除术和经皮室间隔酒精/射频消融术)可能是有效的,然而,这些侵入式手术均存在包括死亡在内的风险,且成功率取决于手术者的经验。

箕星是一家总部位于中国上海的生物制药公司,致力于将创新科学和药物带给罹患严重危及生命健康疾病的中国患者。箕星由RTW于2019年投资创立,与全球多家生物技术公司开展合作,通过开发和商业化独特创新的治疗药物,应对心血管和眼科疾病领域尚未满足的医疗需求。凭借强劲且不断壮大的产品管线、经验丰富的管理团队和以患者为中心的理念,箕星将为中国患者带来持久而深远的影响。

箕星心血管管线包括3个临床后期阶段在研产品(Aficamten、Etripamil和Omecamtiv Mecarbil),以及1个临床前在研产品JX09。箕星眼科管线包括4个临床后期阶段在研产品(伐尼克兰鼻喷雾剂/美国商品名为TYRVAYA、OC-02鼻喷雾剂、JX06/LNZ100、JX07/LNZ101), 以及1个临床前在研产品JX08。更多信息请访问www.jixing.com 和“箕星药业”微信公众号。

Cytokinetics是一家专业于心血管新药研发后期的生物制药公司,致力于同类首创肌肉激活剂和新一代肌肉抑制剂的发现、开发和商业化,为肌肉性能受损的进行性衰弱疾病患者提供潜在治疗选择。作为肌肉生物学和肌肉运动力学领域的领军者,Cytokinetics目前正在开发小分子候选药物,此类药物专门设计用于影响肌肉的功能和收缩力。Aficamten是新一代心肌肌球蛋白抑制剂,目前正在开展在症状性梗阻性 HCM患者中的 3 期临床试验SEQUOIA-HCM。公司正在评估aficamten对非梗阻性 HCM 的治疗,并计划在今年晚些时候启动3期临床试验。公司还在开发针对心力衰竭患者的心肌激活剂omecamtiv mecarbil。此外,Cytokinetics公司正在开发心肌肌钙蛋白激活剂CK-3828136(CK-136),针对HFrEF和其他类型心力衰竭的潜在治疗,如由心脏收缩力受损引起的右心室衰竭,以及作用机制与aficamten不同的心肌肌球蛋白抑制剂CK-4021586(CK-586)。2023年Cytokinetics公司庆祝其在肌肉生物学及相关药理学领域专注于肌肉功能障碍和肌无力疾病长达25年的开拓创新。更多信息请访问:www.cytokinetics.com。

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参考文献:

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  • Heart failure committee of Chinese medical association, Editorial board of the Chinese journal of heart failure and cardiomyopathy. 2017 Guidelines of hypertrophic cardiomyopathy management in China. Chin J Heart Fail & Cardiomyopathy. 2017; 1(2): 65-86.
  • Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25): e533-e557.
  • Cytokinetics website.